SLU-PP-332

Agonista sintético pan ERR (ERRα>β>γ), mimético del ejercicio; activa biogénesis mitocondrial, fosforilación oxidativa y oxidación de grasas es un agonista de receptores de estrógeno (err alpha, beta y gamma), estos receptores están íntimamente ligados a aumento de la biogénesis mitocondrial, metabolismo oxidatgivo, y el gasto energético, funciones asociadas al ejercicio físico. Es un compuesto innovador pues mimetiza el ejercicio, mostrando un potencial en la transformación de la salud metabólica y promocion de la longevidad.

• Mimetismo del ejercicio a través del agonismo pan-ERRα/β/γ: SLU-PP-332 es un agonista sintético de primera clase de los tres isoformas del receptor relacionado con el estrógeno (ERR) — ERRα, ERRβ y ERRγ — que activa un programa genético de ejercicio aeróbico agudo en el músculo esquelético, reproduciendo las firmas transcripcionales del entrenamiento de resistencia sin requerir esfuerzo físico.
• Mayor resistencia al ejercicio y capacidad de carrera: En ratones C57BL/6J, la administración de SLU-PP-332 permitió a los animales correr un 70% más de tiempo y un 45% más de distancia que los controles no tratados, demostrando una mejora medible y dependiente de ERRα de la tolerancia al ejercicio y el rendimiento aeróbico.
• Mayor conversión de fibras musculares oxidativas (fibras de tipo IIa): SLU-PP-332 aumenta la proporción de fibras musculares esqueléticas oxidativas de tipo IIa, el tipo de fibra asociado con la resistencia, la resistencia a la fatiga y la oxidación eficiente de grasas, remodelando el carácter metabólico del músculo esquelético.
• Biogénesis mitocondrial y mejora de la respiración celular: Al activar el eje transcripcional PGC-1α/ERRα, SLU-PP-332 estimula la biogénesis mitocondrial, regula al alza genes metabólicos clave, incluida la piruvato deshidrogenasa quinasa 4 (PDK4), y mejora la respiración mitocondrial en miocitos C2C12.
• Reducción significativa de la masa grasa y efectos anti-obesidad: Los ratones obesos tratados con SLU-PP-332 dos veces al día durante 28 días ganaron 10 veces menos grasa que los controles no tratados y perdieron el 12% de su peso corporal, sin ninguna reducción en la ingesta de alimentos ni aumento del ejercicio voluntario.
• Mayor gasto energético y oxidación de ácidos grasos: SLU-PP-332 amplifica la respuesta metabólica natural al ejercicio al aumentar el gasto energético total y acelerar el metabolismo de las grasas, causando que los animales tratados usen más energía en reposo y prioricen sustratos lipídicos.
• Mejora de la sensibilidad a la insulina y los marcadores del síndrome metabólico: En modelos de ratones obesos y ob/ob inducidos por dieta, SLU-PP-332 redujo eficazmente la obesidad y mejoró significativamente la sensibilidad a la insulina, posicionándolo como candidato terapéutico para el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2.
• Protección cardíaca contra la insuficiencia cardíaca inducida por sobrecarga de presión: Los agonistas pan-ERR relacionados con SLU-PP-332 han demostrado ameliorar la insuficiencia cardíaca al activar transcripcionalmente un amplio espectro de genes metabólicos implicados en el metabolismo de ácidos grasos y la función mitocondrial en el tejido cardíaco.
• Contrarrestar la atrofia muscular relacionada con la edad y la inactividad: En mioblastos primarios de sujetos inactivos, el tratamiento con SLU-PP-332 reguló al alza SIRT1, PGC-1α, ERRα, FNDC5, Akt y Bcl-2, mientras reducía la citotoxicidad en un 16,1%, el estrés oxidativo en un 37,7% y la senescencia celular.
• Reducción del estrés oxidativo en mioblastos y la senescencia celular: SLU-PP-332 produjo un aumento del 117,4% en los niveles de glutatión reducido (GSH) en células musculares tratadas junto con una reducción significativa de las especies reactivas de oxígeno.
• Promoción de la formación de miotubos y diferenciación de células musculares: El tratamiento con SLU-PP-332 promovió la formación abundante de miotubos e influyó positivamente en la diferenciación de mioblastos en cultivos celulares, lo que sugiere un potencial terapéutico para la regeneración muscular.
• Potencial aplicación terapéutica en enfermedades metabólicas y neurodegenerativas: Los ERR se expresan ampliamente en órganos metabólicos, incluidos el corazón, el cerebro, el riñón y el hígado, y la evidencia preclínica sugiere que SLU-PP-332 tiene potencial para la diabetes tipo 2, la enfermedad de hígado graso no alcohólico, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad renal crónica y la disfunción cognitiva.